吉利德科学公司近日首次公布了其关键性3期PURPOSE 2试验（NCT04925752）的全部深入结果，该试验正在研究公司的注射用HIV-1帽状体抑制剂lenacapavir，每年两次，在广泛的、地域多样的顺性别男性和不同性别人群中用于研究性预防HIV。新公布的结果包括试验参与者对来那帕韦的依从性和药代动力学数据。

这些数据在格拉斯哥国际艾滋病药物治疗大会（International Congress on Drug Therapy in HIV Infection）的口头摘要会议上公布，并将发表在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上。在发布PURPOSE 2的全部数据之前，该试验已在9月份的中期分析中取消了盲法，并于上个月在秘鲁利马举行的HIV预防研究大会上公布了更多的疗效和安全性数据。之前报告的数据显示，与背景HIV发病率（bHIV）相比，lenacapavir减少了96%的HIV感染率，2,179名参与者中有2例感染病例，相当于99.9%的参与者在lenacapavir治疗组中没有感染HIV。在暴露前预防（PrEP）方面，一年两次的lenacapavir也优于一天一次的Truvada ®（恩曲他滨200毫克和富马酸替诺福韦二吡呋酯300毫克；F/TDF），而且耐受性普遍良好，没有发现重大或新的安全问题。

lenacapavir和注射的依从性很高

作为口服PrEP研究组的一部分，lenacapavir和安慰剂注射的依从性很高：所有试验参与者中有91.0%在第26周按时注射，92.8%的参与者在一年后按时注射。无论是接受lenacapavir还是安慰剂注射，两个研究组的按时注射率（前一次注射后28周内）相似。

与背景HIV感染率（bHIV）相比，lenacapavir可将HIV感染率降低96

lenacapavir能有效降低试验参与者的HIV感染率：lenacapavir组中99.9%的参与者未感染HIV，2 179名参与者中仅有2例（0.10/100人年，95% CI，0.01至0.37），尽管PURPOSE 2参与者中性行为、化学性性行为和性传播感染的发生率较高。研究结果表明，一年两次lenacapavir优于bHIV（2.37/100人年，95% CI，1.65至3.42；主要终点），相对风险降低96%（IRR 0.04；95% CI，0.01至0.18；p<0.0001）。此外，一年两次服用lenacapavir比一天一次服用Truvada更有效地降低了89%的HIV感染率（IRR为0.11；95% CI为0.02至0.51；P=0.00245）。

本组中两名感染艾滋病毒的参与者的lenacapavir血浆浓度在预选的、具有代表性的参与者子集中的总体lenacapavir血浆浓度范围之内。lenacapavir的血浆浓度也与之前包含lenacapavir的研究结果相似。试验数据证实，两名参与者都是在首次注射lenacapavir之后、第二次注射之前感染了HIV，而且两名参与者都是通过标准HIV检测确诊的。重要的是，根据对之前就诊样本进行的回顾性标准HIV-1 RNA病毒载量检测，两人的HIV诊断都没有延迟。HIV PrEP 领域特别关注在使用长效 PrEP 时感染 HIV 的患者可能出现的延迟诊断问题。

尽管高度坚持使用其他形式的 PrEP（包括 Truvada），但仍有感染 HIV 的病例报道，这些病例通常是在高度暴露于 HIV 和反复粘膜损伤的情况下发生的。吉利德已经为PURPOSE 1（评估lenacapavir在顺性别女性中的PrEP应用）中的所有试验参与者提供了开放标签lenacapavir，并正在为PURPOSE 2中的所有参与者提供开放标签lenacapavir，并将继续跟踪参与者的情况，检测是否发生HIV感染。

Truvada的依从性最初很高，但随着时间的推移而下降

Truvada的依从性是通过检测随机参与者血液样本中的替诺福韦二磷酸盐来衡量的，最初依从性很高，但随着时间的推移有所下降：在第 8 周、第 26 周和一年时，分别有 82% 和 67% 的参与者出现了与高依从性（每周四片或更多片）相符的替诺福韦二磷酸盐水平。

在Truvada治疗组中，发生了 9 例艾滋病病毒感染事件，全部发生在依从性低或没有依从性的参与者中。

在Truvada组的 1,086 名参与者中，有 9 例感染病例（0.93/100 人-年；95% CI，0.43 至 1.77；次要终点）。这九名参与者有证据表明对Truvada的依从性很低或根本没有依从性，或者在确诊前十多天就已经停止服用Truvada。在这九名参与者中，有两人的二磷酸替诺福韦水平较低，有六人的二磷酸替诺福韦水平低于定量限，还有一人因缺少干血斑样本而停用了Truvada。

PURPOSE 2 试验背景

PURPOSE 2是一项3期、双盲、多中心随机研究，旨在评估每年两次皮下注射lenacapavir用于PrEP与bHIV和每日一次口服曲瓦达相比的安全性和有效性，研究对象为3271名16岁或以上、与出生时即被指派为男性的伴侣发生性行为的顺性别男同性恋、双性恋和其他男性、变性女性、变性男性和性别非二元个人。该试验横跨阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国的 88 个地点，参与者按 2:1 的比例分别随机接受lenacapavir和曲瓦达治疗。由于有效的 PrEP 方案已经存在，PrEP 领域已达成广泛共识，即安慰剂组是不道德的；因此，该试验将 bHIV 作为主要比较对象，Truvada 作为次要比较对象。

PURPOSE 2 是第二项关键性 3 期试验，该试验证明了一年两次lenacapavir作为 PrEP 用于研究性预防艾滋病的卓越疗效，并且由于达到了关键疗效终点而提前取消了盲法。2024年6月，PURPOSE 1试验（NCT04994509）也因达到关键疗效终点而提前取消盲法。

关于Lenacapavir

lenacapavir已在多个国家获得批准，用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗耐多药HIV成人患者。lenacapavir用于预防艾滋病尚处于研究阶段，其安全性和有效性尚未确定。

lenacapavir的多阶段作用机制有别于目前获批的其他抗病毒药物。大多数抗病毒药物只作用于病毒复制的一个阶段，而lenacapavir则可在HIV生命周期的多个阶段对其产生抑制作用，并且在体外试验中未发现与其他现有药物类别存在交叉耐药性。

在吉利德公司的艾滋病预防和治疗研究项目中，lenacapavir作为一种长效药物正在多项正在进行和计划进行的早期和晚期临床研究中接受评估。Lenacapavir 正在作为未来潜在的 HIV 治疗方法的基础进行开发，其目标是提供多种给药频率的长效口服和注射选择，无论是联合用药还是作为单药，都有助于满足受 HIV 影响的人群和社区的个人需求和偏好。