2024 年 11 月 19 日，制药公司 Ractigen Therapeutics 今天宣布，美国食品和药物管理局 （FDA） 已授予其靶向 FUS 基因的新型 siRNA 疗法 RAG-21 孤儿药资格认定 （ODD），用于治疗肌萎缩侧索硬化症 （ALS）。

RAG-21 是一种 siRNA 疗法，专为 FUS-ALS 而设计，FUS-ALS是肌萎缩性脊髓侧索硬化症最严重、进展最快的亚型之一，目前尚无根治性疗法。通过利用 RNA 干扰 (RNAi)，RAG-21 能安全有效地降低 FUS 蛋白水平，从根本上解决 FUS-ALS 运动神经元变性的问题。临床前研究证明，RAG-21 具有强大的疗效和安全性，可减轻 FUS 的胞质误定位和聚集。作为一种基于 RNA 的新型疗法，RAG-21 为改善这种具有挑战性的 ALS 患者的治疗效果带来了新的希望。继治疗 SOD1-ALS 的 RAG-17 之后，这一指定标志着我们第二个治疗 ALS 的 FDA ODD，体现了我们征服 ALS 的决心。

关于 RAG-21

RAG-21 利用 RNA 干扰选择性地减少 FUS mRNA 转录本。这种机制可防止产生有毒的 FUS 蛋白，并解决 FUS-ALS 的潜在病理问题。通过 SCAD™ 平台，RAG-21 在中枢神经系统内实现了靶向、高效和持久的基因敲除。临床前数据突显了其缓解运动神经元变性和改善疾病预后的潜力，为这种侵袭性 ALS 亚型患者带来了希望。

关于 ALS 和 FUS 基因突变

ALS 是一种无法治愈的破坏性神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量。大多数患者在确诊后 2-5 年内会因呼吸衰竭而死亡。FUS 基因突变与一种侵袭性特别强的 ALS 相关，其特点是发病早、进展快。这些突变会导致毒性蛋白蓄积、错误定位，并在神经元中形成异常包涵体，最终导致运动神经元变性。

尽管 ALS 药物开发取得了进展，但有效的治疗方法仍然难以捉摸，尤其是针对 FUS-ALS 的治疗方法。目前的疗法（如利鲁唑和依达拉奉）只能提供适度的益处，而且对 FUS-ALS 没有特异性。包括 siRNA 在内的基于 RNA 的疗法是一种很有前景的策略，它直接靶向 FUS 等致病基因，从根本上解决疾病问题。